全基因组甲基化测序-经典案例-不朽情缘

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全基因组甲基化测序

DNA低甲基化沉默了早期前列腺癌和CTCs中的抗肿瘤免疫基因

Transgenerational inheritance of acquired epigenetic signatures at CpG islands in mice

期刊：Cell
影响因子：66.85
合作单位：哈佛医学院/麻省总医院癌症研究中心
发表年份：2023年6月

一、研究背景

近年来，许多研究发现，DNA甲基化异常与多种癌症密切相关。癌症在DNA甲基化水平上有两个主要变化特征，CpG岛(CGIs)的局部高甲基化导致基因沉默，这是肿瘤抑制基因失活的一种成熟机制，但低甲基化相关基因沉默的功能后果和形成这些结构域的潜在选择压力尚不明确。

二、研究结果

1.鉴定单个转移性前列腺癌细胞中共享的核心PMD和PMI
为了表征单个转移性前列腺癌细胞的全基因组DNA甲基化特征，通过单细胞多组学测序分析发现，与单个CGIs通常在基因调控区域周围表现出局灶性高甲基化相反，前列腺肿瘤细胞中的低甲基化区域跨越了非常大的基因贫乏区域，这与之前描述的PMDs一致。总的来说，在前列腺癌基因组中鉴定了1496个PMDs，平均大小为1.2Mb，这个数字与以前基于多个晚期癌症的大规模肿瘤测序结果一致。与大的基因贫乏PMDs相反，穿插在低甲基化结构域内的1412个PMIs是基因丰富的，具有尖锐的甲基化边界，包括单个基因或一小部分基因。正如在其他癌症中所证明的那样，PMDs是基因贫乏的，并且强烈富集一些内源性逆转录病毒元件(ERVs)，特别是长末端重复序列(LTRs)。
2.核心pmd的低甲基化是前列腺肿瘤发生的早期事件
先前研究表明，乳腺癌和结肠癌的PMDs表现出活性染色质标记(H3K4me1/3、H3K27ac和H3K36me3)的缺失和抑制性组蛋白修饰的富集。使用ChIP-seq分析培养细胞系染色质景观，对前列腺癌细胞(LNCaP和22Rv1)的分析证实，抑制性H3K9me3标记位于中心，H3K27me3位于低甲基化结构域的边界。与恶性肿瘤相关的变化主要与H3K27me3沉积有关。
3.CD1A-IFI16基因簇的PMD相关沉默
CD1A-IFI16基因表达的抑制出现在DNA低甲基化（GS6）的最早时间点，并且随着DNA低甲基化的进展而持续存在，提示存在潜在的阈值效应。因此，CD1A-IFI16簇中的免疫相关基因是癌症低甲基化诱导的转录沉默的最早靶点之一。
4.CD1A-IFI16位点的低甲基化相关沉默的功能再现
观察结果进一步支持了染色质沉默标记在抑制CD1A-IFI16位点和其他pmd中的编码基因中的作用。
5.脂质抗原呈递或干扰素诱导基因的重新表达可在小鼠模型中恢复抗肿瘤免疫
在dna低甲基化诱导沉默的癌细胞中，CD1或IFI16小鼠同源物的异位恢复表达抑制了肿瘤的形成，这一发现仅在具有免疫能力的小鼠中明显，并与选择性增加抗肿瘤活性的证据相关。我们的研究结果表明，至少有两种不同的免疫群体因CD1A-IFI16位点（受Cd1d1调节的NKT细胞和受Ifi204影响的细胞毒性CD8+ T细胞）的沉默而受损，这表明该多基因位点在肿瘤发生中具有复杂的免疫调节功能。
6.利用纳米孔测序技术检测血液标本中ctc来源的DNA低甲基化
长程低甲基化结构域是前列腺癌的普遍特征，它们可以从患者来源的血液标本中罕见的ctc中检测到。纳米孔测序的简单性和成本效益提高了基于低甲基化的癌症检测的可能性。

三、研究结论

该研究对于深入了解肿瘤发生机制具有重要意义，它揭示了早期肿瘤发生中的表观遗传学变化以及低甲基化区域内共定位基因的重要性。此外，该研究还发现低甲基化区域可以在富含CTC的血液样本中进行检测，这为肿瘤的早期检测和治疗提供了新的思路。

四、参考文献

Guo H, Vuille JA, Wittner BS, Lachtara EM, Hou Y, Lin M, Zhao T, Raman AT, Russell HC, Reeves BA, Pleskow HM, Wu CL, Gnirke A, Meissner A, Efstathiou JA, Lee RJ, Toner M, Aryee MJ, Lawrence MS, Miyamoto DT, Maheswaran S, Haber DA. DNA hypomethylation silences anti-tumor immune genes in early prostate cancer and CTCs. Cell. 2023 Jun 22;186(13):2765-2782.e28. doi: 10.1016/j.cell.2023.05.028. Epub 2023 Jun 15. PMID: 37327786; PMCID: PMC10436379.