脂质组学-经典案例-不朽情缘

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脂质组学

NC(IF=17.694)/脂质组学特征可预测人类危重症的炎症模式及结局

一、研究背景

急性危重病是主要的医疗负担，通常会导致短期和长期发病率和死亡率。急性危重病的常见原因，包括严重伤害和感染，是全球死亡的主要原因之一。人类危重病研究的一个局限性是知道患者疾病过程的发作时间。先前对危重症患者的研究中发现，脂肪分解和脂肪生成在急性危重疾病中发生显着改变。然而，目前缺乏对与急性危重病结局相关的常见循环脂质变化的全面评估。
2022年11月10日，在期刊Nature Communications（IF=17.694）报道的题为：“Lipidomic signatures align with inflammatory patterns and outcomes in critical illness”的研究成果，作者将创伤模型的循环脂质组的时间模式与人类危重疾病早期进化的结果相关联，发现三种不同的临床轨迹与循环脂质模式的全面变化一致，为脂质作为宿主对全身应激反应的敏感标志物以及危重疾病的预后生物标志物提供思路。

二、研究思路

三、研究结果

1.创伤患者脂质分布及其与预后的关系
通过对早期非幸存者（n=51）、无法治愈创伤患者（n=101）、治愈创伤患者（n=41）和健康对照（n=17）的血浆样品进行脂质组学分析，共定量996种脂质。甘油三酯（TAG）是血浆中鉴定出的最丰富的脂质类别，磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰胆碱（PC）和二酰基甘油（DAG）次之。通过UMAP对创伤患者循环脂质组整体模式的动态变化分析发现，0h的创伤患者相当分散，部分与健康受试者重叠，说明受伤后立即出现早期和快速发展的反应模式。与健康对照组相比，大多数脂质在创伤后持续较低。比较总脂质浓度时，健康对照组和受伤人群之间呈显著变化。图1 创伤患者脂质分析为研究循环脂质与患者预后之间的关系。作者对早期非幸存者、未治愈患者以及治愈患者进行分析。结果显示，损伤后早期循环中所有脂质的明显损失。在早逝的患者中，这一过程更为明显，这表明循环脂质的突然损失会导致不良后果。此外，四类脂质（TAG、DAG、PE 和CER）在其临床过程中仍处于危重状态或稍后死亡的患者中选择性增加。通过损伤严重程度评分（ISS）所反映的损伤严重程度对血脂水平影响的分析发现，ISS对损伤后的脂质模式没有重大影响，且与饱和或不饱和脂肪酸的总脂质浓度之间的相关性较差。图2 创伤患者脂质与预后相关性分析
2.院前 TP 可提高严重损伤后早期的血脂水平
PAMPer试验发现，与标准治疗相比，在院前环境中开始TP给药可降低早期死亡率。为了评估TP的影响，比较了治疗组和标准治疗组患者的血脂谱。 UMAP图显示，在0h时，TP治疗组的脂质谱向健康对照倾斜。定性和定量分析显示，与标准护理患者相比，接受TP的患者在0 h时大多数类别的循环脂质水平下降较少，且TAG，DAG和MAG水平更高。通过TRISS预测死亡率与两个队列中的血脂水平的关系发现，TP组的平均脂质水平较高。多变量逻辑回归的对数优势比的森林图分析发现，0h时较低的脂质水平与导致前72h内的死亡显著相关，而TP给药有利于生存。相关性分析和因果建模将INR和脂质浓度与早期死亡之间的相互作用联系起来，并确定TP对这两个致病因素的直接影响。结果支持循环脂质的快速损失有助于由休克严重损伤引起的早期致病状态的观点。图3 解冻血浆（TP）、脂质浓度和早期死亡率的潜在因果关系分析
3.确认创伤和 COVID-19 危重症患者血浆脂质组基于结果的变化
为将其在独立的创伤患者队列中重现，作者将PAMPer数据集和单独的创伤数据集进行比较。在 PAMPer 和 TD-2 数据集中，共有9 个亚类中的 75 种脂质是共有的。随着时间变化，大多数脂质的早期下降和晚期增加的相对变化是显著一致的。在PAMPer和TD-2数据集中，72h未治愈患者的血脂升高，且可归为类PE，MAG和DAG。为进一步将循环脂质结局相关变化的发现推广到急性危重症，作者分析了来自COVID-19患者的两个公共数据集。在4个数据集中总共鉴定出29种脂质。其中，只有部分PE在危重症期间从基线显着升高。在非治愈组（72h）中，各数据集中PE中的某几种会升高。将 PAMPer 数据集与其他数据库组合依然可识别部分PE显著升高。结果说明，PE 的增加始终与创伤和 COVID-19 中的危重疾病相关。图4 创伤或COVID-19患者常见脂质的时间模式比较。
4.生成脂质重编程评分，使用 LRS 对创伤或 COVID-19 患者进行风险评估
   为优化四种创伤和COVID-19患者数据集共有的PE组合，生成脂质重编程评分（LRS）。选择在四个数据集中检测到的8种PE作为起始池。logistic分析发现，在非治愈PAMPer患者（72h）中8种PE与37种其他脂质高度相关。sensitivity分析确定五种PE（PE（16：0_18：2），PE（16：0_20：4），PE（16：0_22：6），PE（18：0_18：1），PE（18：0_22：6））组成的模型最佳。因此，将LRS定义为来自四个创伤和COVID-19数据集的五种PE。利用匹配创伤患者（n?= 29）和健康对照组（n?= 8）验证了这一结果。计算各患者在三个时间点上的LRS，并绘制UMAP图。LRS中的梯度在UMAP图中与72h结果的模式一致。将评分转换为一个分类变量，对所有在72h存活的PAMPer患者变量分类为三分位数（低，中，高）。在UMAP图上，患者分布与使用连续LRS看到的相似。因此，连续和分类LRS值都表示循环脂质组的全局变化幅度，并且可能有助于将脂质组学变化与其他患者特征相关联，LRS可能是重症创伤患者循环脂质变化的代表性标志物。
   时间序列分析表明，与治愈患者相比，在创伤后24至72h未治愈的创伤患者其LRS的显著增加。恢复分析显示，LRS高组和LRS中组的恢复期比LRS低组更长。生存曲线和Cox回归模型均显示LRS与TD-2结局的相似性。结果表明，LRS显示出与创伤后持续危重症的独立关系。为探讨LRS和构成LRS的五种PE的预后价值，将 PAMPer （标准护理组）设置为训练集（n?= 73）， TP 组设置为内部测试集（n = 69），TD-2 数据集设置为外部测试集（n?= 86）。与参考模型相比，添加LRS可适度改善训练集中的辨别性能。利用了已建立的两步机器学习方法确定一组最小的预测脂质生物标志物和临床特征，结果表明，PE（18：0_18：1）是脂质中选择最多的特征，只有IL6和ISS总体排名较高。校准性能也通过向ISS + IL6添加LRS或单个PE（18：0_18：1）进行改进。在内部和外部测试中也表现。
   测试两个 COVID-19 患者数据集的 LRS发现，与健康受试者相比，轻度、中度和重度 COVID-19 患者的 LRS 更高。已知 CRP和Lym与 COVID-19 患者的不良结局相关，将LRS及其五种单独的PE与这两个变量进行比较，在训练集（C1，n = 45）和测试集（C2?，n?= 10）中对重症和非重症患者进行分类，发现LRS单独适度地提高了辨别能力，来自LRS的单个PE大大显著改善了性能。因此，与创伤情况一致，源自LRS的单个PE对COVID-19严重疾病的预后表现良好。图5 脂质重编程评分（LRS）是创伤或 COVID-19 后结局的独立危险因素分析
5.LRS与创伤患者炎症和内皮功能障碍的全身标志物之间的关联
为确定LRS是否与炎症或内皮和组织损伤的循环标志物相关。作者用 121 名 PAMPer（72h存活）患者的数据构建相关矩阵，该数据具有损伤后一段时间内脂质、21 种细胞因子和趋化因子、内皮病标志物和组织损伤标志物。在三个时间点中，LRS与促炎细胞因子以及内皮病和组织损伤生物标志物呈正相关。相反，LRS 与亚群 2和亚群 3细胞因子和脂肪因子呈负相关。结果说明，72h循环脂质组的变化（以LRS升高为代表）与导致更差结果（例如炎症，内皮病和组织损伤）的生物过程有关，可能成为已知导致创伤不良结果的促炎或者组织损伤过程的一部分。图6 LRS 与循环生物标志物之间的关联分析

研究总结

作者利用创伤作为危重疾病的常见原因所提供的时间精度来识别危重症人类循环脂质组的动态模式，研究发现危重患者其循环脂质的早期丢失，并在另外的三种不同的临床轨迹中分析发现，其循环脂质模式的全面变化均一致，为脂质可能成为危重疾病预后标志物提供思路。

参考文献

Wu, J., Cyr, A., Gruen, D. S., Lovelace, T. C., Benos, P. V., Das, J., Kar, U. K., Chen, T., Guyette, F. X., Yazer, M. H., Daley, B. J., Miller, R. S., Harbrecht, B. G., Claridge, J. A., Phelan, H. A., Zuckerbraun, B. S., Neal, M. D., Johansson, P. I., Stensballe, J., Namas, R. A., … PAMPer study group (2022). Lipidomic signatures align with inflammatory patterns and outcomes in critical illness.?Nature communications,?13(1), 6789. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34420-4